本文作者：一起剥坚果

作者：陶黎纳

细菌和病毒是我们最熟知的微生物，都能引起人类的疾病。除了其生物学分界的不同外（细菌一般归入原核生物界、病毒单独为病毒界），其体量大小不同是一个非常重要特征。细菌大小的计量单位一般是几个微米（um）；病毒大小的剂量单位一般是几十纳米（nm）；两者相差100倍左右。

这个体量大小不同，造成两者的结构复杂性有质的区别，也造成免疫学上的重要差异。对于病毒，其全部成分可能只能构成几十个抗原（抗原是指能够引起人体免疫系统反应的物质）；细菌则外有细胞壁和细胞膜（有些细菌还有菌毛和荚膜），内有很多蛋白和核酸；这些成分一起可构成几千个抗原。在细菌的诸多抗原中找出真正能做成疫苗的抗原，其难度比病毒大。

还有一类疾病——寄生虫病（比如疟疾和蛔虫病），其虫体的体量就更大了，其抗原复杂度更高，目前为止还没有效果很好的寄生虫病疫苗。根据我收集到的疫苗信息（见《中国免疫规划制品数据库CIPD》介绍）统计，目前细菌类疫苗共能预防9种疾病，病毒类疫苗能预防15种疾病。当然，造成细菌类疫苗少于病毒类疫苗的原因，除了疫苗制造难度外，可能还有另一个重要原因：细菌性疾病可以通过抗生素来治疗，但抗生素对病毒性疾病无效，病毒性疾病通常只能通过支持治疗和人体自身免疫力来恢复，所以病毒类疾病的预防更加重要。

寄生虫病发病率不高，疫苗研究难度大，一般也有特效药可以治疗，所以其疫苗研究进展缓慢。

目前，病毒类疫苗主要有三种制造工艺：一是将自然病毒减弱致病力后利用这种弱病毒轻微感染人体产生免疫力（麻疹、流腮、风疹、水痘、轮病、黄热、乙脑、脊灰减活疫苗、甲肝减活疫苗等疫苗）；二是将自然病毒大量繁殖后灭活及分解做成疫苗（甲肝灭活疫苗、乙脑灭活疫苗、脊灰灭活疫苗、流感裂解疫苗、乳头瘤病毒疫苗和以前的血源乙肝疫苗）；三是知道明确的抗原成分，通过生物工程来大量制造（乙肝疫苗最有代表性，目前乙肝疫苗只有通过转基因技术基于酵母菌或中国仓鼠卵巢细胞生产的产品）。

通常，接种病毒类疫苗后产生的免疫力可以直接消灭入侵人体的病毒；细菌类疫苗接种后的免疫力往往不是直接针对细菌本身，而是针对细菌的致病能力。最经典的细菌类疫苗是白百破疫苗。该疫苗中的白喉和破伤风成分，针对的是白喉细菌与破伤风细菌致病的主要武器——白喉毒素和破伤风毒素。科学家将这两种毒素用甲醛处理，做成没有毒性的类毒素。这种类毒素可以作为疫苗的抗原刺激人体产生针对真正毒素的免疫力。当人体感染这两种细菌时，疫苗产生的免疫力可以中和掉细菌的毒素，而细菌本身则可以靠人体其他免疫机制消灭掉。

白百破疫苗中剩下的那个成分——百日咳，则是疫苗生产技术进步与人们对预防接种安全性关注的共同作用的典范。在上世纪90年代以前，白百破疫苗中百日咳成分采用的是灭活的整个百日咳细菌（即白百破全细胞疫苗）。白百破全细胞疫苗对于百日咳的预防作用不错，但整个百日咳细菌体的成分非常复杂，一股脑进入人体后造成的不良反应也非常严重。这种不良反应曾在日本和英国引起恐慌，民众拒绝接种这种疫苗，最后是流行病学数据证明不接种的后果更加严重（不接种后百日咳发病致死数和致残数比接种后的不良反应人数多得多），政府说服民众恢复了接种。虽然恢复了接种，但这种疫苗的安全性显然需要改良。日本在经历过这种惨痛的教训后，仔细研究了百日咳的致病和免疫机理，将百日咳细菌中的某些有效成分分离出来做成疫苗，这种疫苗不含有百日咳全菌体，大大降低了接种后的不良反应发生率和严重程度，同时也能取得较好的预防效果。这种新的白百破疫苗被称为白百破无细胞疫苗，并在全球范围内得到广泛推广。

我国从2007年起实施扩大国家免疫规划，其中一个重要的变化就是用白百破无细胞疫苗替代全细胞疫苗，我国生产白百破无细胞疫苗的工艺则引自日本。由于白百破无细胞疫苗已经全面取代全细胞疫苗，因此在称呼上也就没有必要特别说明是无细胞疫苗了，现在提到白百破疫苗一般就是指无细胞疫苗。

白百破疫苗的问题并未到此结束。我国目前生产白百破疫苗中，百日咳的各种有效成分的含量和比例还不能保持稳定，仅属于初级水平。国外已经将百日咳疫苗成分研究得非常透彻，且在生产工艺上也达到了高级水平——将有效成分进行提纯后按一定比例进行配比后做成疫苗。目前，国外的白百破疫苗至少含有2种有效成分，一种是百日咳类毒素，其含量精确为25ug；另一种是丝状血凝素，含量精确为25ug。百日咳毒素是百日咳主要的致病原因，将其脱毒为类毒素做成疫苗的理由与白喉和破伤风疫苗成分的理由相同。丝状血凝素则与百日咳细菌粘附在呼吸道粘膜上皮细胞有关，使丝状血凝素失效就能使百日咳细菌无法粘附在呼吸道上，其毒素或其他致病能力也就不能发挥作用了。不过即便百日咳疫苗做成了二组分，其预防效果相对于单组份的白喉和破伤风疫苗来说仍有待提高。科学家仍在不断寻找其他有效成分来提高二组分百日咳疫苗的效果。于是三组分百日咳疫苗被开发出来了，增加的成分是百日咳菌体外膜蛋白，该成分也与细菌的粘附能力有关。

目前，关于二组分疫苗和三组分疫苗孰优孰劣仍有争论，还没有三组分疫苗明显优于二组分疫苗的可靠证据。这个问题的争论，即体现了生物的复杂性，又体现了科学的严谨性。生物的复杂性是指百日咳细菌的致病能力还未被完全理解，增加了一种疫苗组分并未显示出相应的效果；科学的严谨性体现在科学只重证据而不是想当然的结论——既然没有证据显示三组分疫苗效果由于二组分疫苗，那种认为组分越多效果越好的观点只能是想当然。

肺炎球菌疫苗、流感嗜血杆菌疫苗、脑膜炎球菌疫苗则是非常类似的一组细菌类疫苗。这些疫苗的作用方式是：中和这些细菌表面负责粘附作用的多糖成分——细菌不能粘附在粘膜上，就不能定居和繁殖，也就无法致病。不过，事情远不是那么简单。肺炎球菌有90多个型别、脑膜炎球菌也有13个型别，这些型别中只有部分型别能够致病。必须甄别出这些致病型别，再把这些型别的多糖成分分别提纯后做成疫苗，才能尽可能地实现广谱免疫。

肺炎球菌疫苗目前最多做到1支疫苗预防23个型别（23价疫苗），脑膜炎球菌疫苗目前最多做到1支疫苗预防4个型别（4价疫苗）。除了型别多的麻烦，多糖直接做疫苗效果不佳也是个大问题。科学家们必须把多糖与载体蛋白结合（结合疫苗），才能使这些疫苗在婴幼儿身上取得良好的防病效果。由于细菌型别排列组合多，再加上多糖与结合的变化，肺炎球菌疫苗和脑膜炎球菌疫苗都有非常多的产品线，使这两种疫苗的接种程序变得非常复杂，我有两篇博文分别介绍过这个复杂的问题：《教你如何接种流脑疫苗》和《肺炎疫苗，能预防肺炎么？》

最后，我总结一下我的观点：

①由于细菌与病毒的体量大小差100倍，导致其疫苗制造的难度和作用途径也大不相同；

②病毒类疫苗都是直接消灭侵入人体的病毒；细菌类疫苗通常是针对细菌的致病力，而不是消灭细菌本身。