本文作者：小红猪小分队

我之前开过一种叫做瑞波西汀的抗抑郁药。那次，其他的药对我的患者都不起作用，所以，我们打算试试新的。在开处方之前，我都会阅读药品的实验数据，然后找出那些合理的、设计完善的，其结果也很明显是正面的实验。瑞波西汀比安慰剂强，而且在与其他抗抑郁药品的头对头研究中也完全不会落于下风。而且，管理全英国药品的“药品与健康产品管理局”（MHRA）也批准了它的使用。全世界范围内，每年都有数以百万计的瑞波西汀被开作处方。很明显，它安全而且有效。我和患者简单讨论过这些证据，都认同瑞波西汀可以作为下一个尝试的治疗措施。于是我开了处方。

但我们都被误导了：在2010年10月，一组研究者最终收集了关于瑞波西汀的所有实验数据，包括那些已公开的实验和从未在学术刊物上发表的结果。而当所有这些数据放在一起比较时，整件事却着实令人大吃一惊：对比瑞波西汀与安慰剂的实验共有7次。其中，显示瑞波西汀确有清楚的阳性结果的实验只有一次，那次实验在 254位患者中进行；而这次实验就被发表在某学术杂志上，供医生和研究人员阅读。然而，还有其他6次实验，所调查的患者人数将近那一次的十倍，而它们的结果都显示，瑞波西汀的效果和普通的糖丸没什么两样。但这些结果无一发表，我根本不知道还有那6次实验的存在。

更糟的是，那些对比瑞波西汀与其他药物的结果也与上述实验如出一辙：3个小型研究，总共507位患者，显示瑞波西汀与其他任何药物一样优秀。这种结果公布了，然而，还有1657位患者的数据没有公布，而这些数据显示，瑞波西汀不如其他药物。如果这些还不够糟的话，还有副作用的数据等着你：从那些出现在学术期刊上的实验看来，这种药是好的；然而，如果我们看过那些未公开的研究，就会发现服用瑞波西汀的患者比对照组更容易伴生副作用，从而更容易停药并退出实验。作为医生，能做的我都已经做了。我读了文章，带着批判的眼光评估它，理解它，然后和患者讨论并一起做出决定——基于实验提供的证据。在公布的数据中，瑞波西汀是安全的，有效的。然而在现实中，它比糖丸强不了多少，甚至弊大于利。而我作为医生，在把实验数据两相权衡之后，害了我的病人，而这只是因为那些直言不讳的数据从未公布。

在整件事中，没有人违法；瑞波西汀依然在市面出售，而允许这一切发生的体制仍在运转。所有药物，所有国家，概莫能外。在所有的治疗，所有科学领域中，负面的数据都消失了。我们本以为能够为我们扫平这种行径的监管人员和专业机构，有负我们的期待。这些问题被人从公众的审查中保护起来了，它太复杂，没办法用三言两语点明。这就是为什么我们对政客们半信半疑——他们貌似搞不定这个问题，至少某种程度上是这样；但这也是为什么说需要细节才能解释清楚的原因。那些本应该值得信任的人并不合格，他们没有把问题解决掉；而你必须先了解问题才能解决它，因此，有些东西，你需要知道。

药品的检测是由那些制造药品的人进行的。其实验设计拙劣；患者不仅稀奇古怪，毫无代表性，其数目也少得令人绝望；用以分析实验数据的技术也从设计上就充满漏洞；这样，药品制造者才得以夸大疗效的好处。

于是，这些实验的结果会偏向于制造商的利益，也就不足为奇了。当那些公司对实验提供的结果不满意的时候，他们完全有条件把那些结果隐藏起来，于是医生和患者对此一无所知。对于任何药品的真实效果而言，我们所看到的，不过是一幅扭曲了的画面而已。监控者倒是能看见大部分的实验结果，但看到的也不过是药品早期的数据罢了，而即便如此，他们也并没有把这些数据交给医生和患者，甚至也没有交给政府其他部门的人员。于是，这些扭曲的数据就以一种扭曲的方式，为人们所交流并应用着。

在从医学院毕业的40年中，医生是怎么知道什么药物有用的呢？答曰：医药代表、同事和期刊。然而，同事可能是被药品公司秘而不宣地收买过的，期刊亦如是，还有患者团体之类。最后，不为人知的是，就连大家都觉得公正客观的学术论文，也往往是由那些直接为药品公司服务的人偷偷安排并写成的。有时，整个学术刊物，都是某药品公司的私产。除此之外，对于几个最为重要，持续时间也最长的医学问题，我们却并不知道什么措施效果最好，因为无利可图，所以，从来没有人做这方面的实验。

现在，再来看看细节：

2010年，哈佛和多伦多（大学？）的研究者们调查了所有关于5大类药物的实验——抗抑郁药，溃疡药，等等——并主要关注两个方面：实验结果是否表明药物有效，和该实验是否为药厂所赞助。他们调查了500余个实验，并发现：在商家所资助的试验中，85%的结果是药物有效，但在政府所做的试验中，这个数字仅为50%。而在2007年的一项研究中，研究者们阅读了所有发表出来的旨在探索他汀类药物效用的试验。这些降低胆固醇的药物能够降低罹患心肌梗塞的风险，并被大量的开作处方。该研究总共调查了192项试验，那些试验或是以一种他汀类药物和另一种进行对比，或是对比他汀类药物与其他治疗手段。研究结果是：对受检验药物给出正面评价的试验中，商家出资的试验要比其他的高出20倍。

这些结果够吓人的，不过它们毕竟来自于个别的研究。那么，在这个领域，系统的审查又是怎样的呢？2003年，有两组这样的回顾发表了。它们考察了所有已经发表的研究，这些研究旨在调查 “试验由商家赞助”与“结果对商家有利”这两者间的关系，而这两组回顾都发现，总体来说，由商家出资的试验得出“药物有效”的结论的几率，比起其他试验要高出4倍。2007年，另一项回顾关注了4年间所有的新研究，除了其中两项之外，所有这些研究都表明，商家资助的试验结果更倾向于为药品说好话。

即使你放下发表的学术论文改看学术会议上的实验报告，这种格局也没有改变。加州斯坦福大学医学院的詹姆斯·弗莱斯（James Fries）与埃斯瓦·克里什南（Eswar Krishnan）研究了于2001年美国风湿病学会召开的学术会议上发表，并显示出有商家资助的全部研究的摘要，目的是看看实验结果有利于该厂商的比率究竟有多大。

一般来说，一篇学术论文的结果部分是包含很多东西的：每一个结果的原始数字都要给出，还包括那些可能是偶然的因素；不仅是原始数字，要给出的还有“范围”，亚组要得到探索，要有人从统计学上检测这些数据，并把细节以列表或简短的文字叙述的方式呈现。这种冗长的过程往往要占据好几页。而在弗莱斯和克里什曼2004年的论文中，这种程度的细节却无关紧要，其结果部分言简意赅、一语中的，那是——我可以想象——相当被动攻击的一句话：

全部随机控制的实验结果（共45个）都有利于厂商制造的药品。

事情怎么会这样呢？商家资助的实验到底怎样才能保证得出正面的结果呢？有时，实验设计就有问题。你可以用你的新药和一些你明知一点用没有的东西作比较——比如说，剂量不足的某种现存药物，或者，充当安慰剂的糖丸。除此之外，也可以在用来做实验的患者中精挑细选，保证他们经过治疗情况一定能好转。你还可以半路就偷看一下实验结果，如果结果不错的话，这些实验就没必要做下去了，以杜绝恶化的可能。 但所有这些鸡鸣狗盗的方法都是对实验数据纯洁性的侮辱。还有的时候，药品公司做了许多实验，他们只要不发表那些不能尽如人意的结果就好了。

研究者可以随心所欲的把任何结果隐藏起来，因此，患者就在整个用药的过程中暴露于伤害之下，其规模令人震惊。医生并不知道自己治疗的真实效果究竟怎样。这种药品真的效果最佳吗？还是一半的数据都另有隐情？没有人知道！这种昂贵的药物真的物有所值吗？还是数据已经被篡改过了？没有人知道！这种药会致患者于死地吗？有没有证据显示它们很危险？没有人知道！这就是医学——这一本应全靠事实说话的学科——领域的怪现象。而这些数据的缺失把医学界上上下下的人都瞒住了。

国家健康与临床研究所(NICE)就是一个例子。该组织由英国政府创立，旨在对新疗法的所有证据进行认真细致且不偏不倚的总结。

但对于那些由研究者或药品公司隐瞒起来的关于药物有效性的数据，它也没有办法辨识或获取到。虽然NICE受命于英国国民保健系统（NHS），为数百万人民决策药物的效果与成本效益，但对这些数据，它与你我一样无能为力。

在任何一个合乎情理的世界，我们都会期待普遍规则的生效，比如说，当研究者为制药公司的新片剂做实验的时候，我们觉得公布结果是他们应尽的义务，而那些可以从正面结果中牟取暴利的资助商，对实验数据不容置喙。然而，这些病没有发生，我们了解到的，是厂商出资的研究都系统性的有偏向。事实与我们的期待背道而驰：没有资助者的允许，研究者是不能公布、讨论或分析他们得出的实验数据的；在封口条约上签字已成为常态。

可耻的是，即便是想要把这些事情报告给公众的尝试，都不得不如履薄冰。2006年，《美国医学会杂志》（JAMA）——全世界最大的医学杂志之一——刊登了一篇论文，它描述了一个非常普遍的现象：为厂商做实验的研究者公布自己实验结果的权力受到限制。这项研究是由北欧循证医学中心进行的，着眼于所有哥本哈根和腓特烈堡（丹麦西兰岛上一城市——译注）批准的实验。（如果你对为什么选在那两座城市有疑问的话，那可以告诉你，这完全是一个可操作性的问题：研究人员在其他地区也做了申请，但都遭到了拒绝，无法接触到数据，而英国的拒绝尤为强烈）。这些实验绝大多数都是由制药公司资助的，其比例高达98%，而其对结果的管理则呈现出一幅既恐怖又荒谬的画面。

在全部44项实验的16项中，出资的商家可以随时查看积累的数据；另有16项实验，厂商有权中止实验，时间不拘，理由不限。这就意味着商家完全可以知道自己出钱的实验有没有说自己的坏话，如果有，商家完全可以干扰实验的进程，扭曲它的结果。就算研究得到恩准，得以完成最后一步，其数据依然可能会被压制：44项实验中，实验结果的发表权遭到限制的，有40项之多。而其中有半数在一开始签订条约时，厂商就已直截了当地声明了，这些数据是属于自己的。（你可能会问，那患者怎么办？）或者要经过自己的批准才能公开。有的时候这两条规则双管齐下。而在所有出版的论文中，没有一篇以只言片语提到过这些限制。

该文在JAMA上登出后，丹麦制药工业协会（LIF）做了以下回应，它在《丹麦医学会杂志》撰文声称，自己“对该文提出的毫无道理的批评感到震惊，而且十分愤怒。”它要求调查那些科学家，尽管它未能说出应该由谁来调查、调查些什么。之后，LIF写信给丹麦学术欺诈调查会，指控北欧询证医学中心这些研究者们行为不正。我们没有办法看到LIF的这封信，但研究者们说，指控是极端严厉的——说研究者们“故意扭曲数据”——但同时，它也含糊其辞，也没有文件或证据作为支撑。

尽管如此，针对询证中心的调查还是持续了一年。该中心的主任彼得·高茨舍(Peter Gøtzsche)向《英国医学杂志》表示，作出明确指控的，只有LIF在调查过程开始后10个月寄出的第三封信。两个月之后，指控被驳回了：询证中心的研究者们没有做错什么。但在他们得到昭雪之前，LIF就把那封指责他们学术造假的信件复印了好几份，分别寄给了其中4位研究者供职的医院，和经营医院的组织。还有几封类似的信，寄去了丹麦医学会、卫生部、科技部，等等。

帕罗西汀是一种常用的抗抑郁药，属于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（简称SSRI）。此外，它还是一个好例子，生动地展示了长期以来，厂商是如何利用我们对隐瞒实验数据的容忍，以及在实验公开这方面薄弱无力的规章制度是如何被商家钻了空子的。

要明白这是为什么，我们先来看看药品批准过程的怪现象。药品并不是简简单单投入市场，然后就应用于各种医学场合的：对任何一种药品而言，任何一种特定的用法，治疗任何一种特定的疾病，都需要单独的经营许可。因此，比如说，一种药品可能拿到了可以治疗卵巢癌的批准，但没有乳腺癌的。这并不是说，这种药对乳腺癌就没有效果，只是厂商没有足够的资金或没经过必要的程序，所以没拿到特定的许可证而已。必要的话，医生还是可以继续为乳腺癌患者开这种药的，它很有可能有效，而且药房里一盒一盒的都是。在这种情况下，医生开具处方是法的，但这种情况叫“标示外使用”。

现在，儿童用药的经营许可其实是与成人用药分开的。在很多情况下，这是有其道理的，因为儿童与成人对同一种药物的反应可能大相径庭，所以，儿童用药也是要分开研究的。但是，对药物的某种特定用法申请许可是项非常艰巨的任务，需要大量的文件和一些特殊的研究。这往往要耗费大量金钱，所以商家很少不辞劳苦地去为儿童用药申请经营许可，因为儿童用药的市场一般也小得多。

因此，虽然有些药物只有治疗成人的许可，医生把它们写在儿童的处方上，这也没什么不寻常的。监管者也注意到了，这的确是个问题。于是，他们最近开始采取措施，鼓励商家在这方面多做些研究，并申请儿童用药的正式许可。

当葛兰素史克公司（GSK）为帕罗西汀申请儿童用药的经营许可的时候，出现了史无前例的状况，引发了英国药品规管史上耗时最长的一次调查。在1994至2002年间，葛兰素进行了9次将帕罗西汀应用于儿童身上的实验。前两次实验都不足以显示帕罗西汀有任何效果，但公司没有通过修改标签来把这一信息告知医生和患者。事实上，在这些实验完成后，一份公司内部的管理文件如是说：“没能体现出帕罗西汀的有效性这种事情，在商业上是完全不可接受的，这会有损帕罗西汀的形象。”在这份内部秘密备忘录的一年之后，仅在英国，就有32,000张处方为患儿开了帕罗西汀。于是，一方面公司完全知道它对儿童没有用，一方面它毫不打算把这件事告诉医生们，因为它也完全知道为数众多的患者正在服用这种药。在接下来的几年里，又进行了好几次实验——共9次之多——而没有一次能够证明，帕罗西汀对治疗儿童的抑郁症确实有帮助。

更有甚者，这些孩子不只是在服用着厂商明知无效的药物，他们还暴露在副作用的危害之中。任何有效的治疗都会有副作用，这一点不言而喻，而医生会在权衡利弊之后作出判断（不过这一次，帕罗西汀之利纯属子虚乌有）。然而，根本没人知道这些副作用到底有什么危害，因为厂商并没有把这些告诉给医生或患者，甚至连这些令人担忧的安全性数据的监管者对此都一无所知。这是因为制度有漏洞：商家需要呈报的调查药品副作用的研究数据，只包括那些有经营许可的药品。而帕罗西汀作为儿童药，是“标示外使用”的，所以，葛兰素在法律上没有义务告诉任何人，帕罗西汀在实验中到底显示了什么副作用。

长久以来，人们一直怀疑帕罗西汀可能会增加患者自杀的风险，虽然这种副作用在抗抑郁药品中是很难检测出来的。2003年2月，葛兰素倒是主动向英国药品与健康产品管理局（MHRA）递交了关于帕罗西汀和自杀倾向一份信息，包含公司在2002年所进行的对近十年来不良事件的调查数据的分析。这份数据分析显示：患者自杀的风险不会提高。这种说法是在误导人，尽管当时这一点还没有浮出水面，但事实上，在儿童身上进行的实验数据与成人的数据混在了一起，而后者的人数要多得多。于是乎，任何表现帕罗西汀会令儿童自杀风险上升的迹象都被大量的成人实验数据冲淡了。

2003年，一段时间以后，葛兰素与MHRA在另一次关于帕罗西汀的讨论会中碰面了。这次会议结束时，葛兰素的代表发表了一份简要文件，阐明该公司将于本年度申请帕罗西汀用于儿童的经营许可。他们同时也顺便提醒了一下MHRA，从安全考虑，本公司的以下发现可能有些值得一看，即在抑郁症儿童中，服用了帕罗西汀的患者自杀的风险较之服用安慰剂的患者为高。

这份副作用的数据简直生死攸关，但它的呈报竟经历了这般令人震惊的拖延，而且是在一次完全无关紧要的会议上，以如此漫不经心的方式，那样名不正言不顺的渠道！不过，虽然这份数据是递交给了完全无关的部门，出席这次会议的MHRA的工作人员还是机智的发现了这其实是个重要的新问题。暴风骤雨般的措施随后出台：分析完成了，当月，所有医生都受到了一封信，建议他们立刻停止把帕罗西汀开给18岁以下的患者。

商家可以隐瞒那些人命关天的信息：某种药品不仅无一利，而且有百害；而我们的体系获取数据的手段竟如此贫乏，这到底是如何成为可能的？原因在于，规章制度本身就有令人瞠目的漏洞，看到葛兰素开开心心地钻空子，真令人沮丧。2008年，一项发表的调查做了如下总结，隐瞒医患都亟待了解的关于药品安全和有效性的重要数据的行径，把全世界患病的孩子们置于风险之中的做法，仅仅是“不道德”，而我们的法律却如此薄弱，根本无法以任何罪名起诉这些公司。

这件事之后，虽然不足依然存在，英国药品与健康产品管理局与欧盟修改了某些规则。他们规定，厂商有责任在经营许可之外提交关于使用药品的安全性数据。但荒谬的是，在欧盟以外的实验就不在此列了。葛兰素的某些实验部分公开了，但很明显，这依然不够：如果我们看到的是有偏向性的数据，那么我们就会被误导，我们知道这一点。我们需要的是所有数据，原因很简单：关乎药品安全的蛛丝马迹往往很脆弱，很微妙，很难以捕捉，必须有大量的数据才能作出判断。以帕罗西汀为例，只有在所有实验中的不良事件都集中到一起分析之后，其危险才显现出来。

这就让我们看到了现行体制的另一个明显缺陷：这些实验的结果是以一种秘密的方式呈给管理人员的，然后他们坐下来，不声不响地做了决定。科学之所以令人信赖，完全是因为科学家的工作是全然公开的，他们要解释清楚自己是如何知道某种东西安全有效，他们公布自己的研究方法和结果，使得其他人有权判断自己得出数据和分析数据的过程是否令人信服。但对药品有效性和安全性的检验完全反其道而行之，我们默许了这些本应公开的过程发生在幕后，因为这是药品公司的决定：要与监管者在与世隔绝的情况下才把他们的实验成果共享。于是，以证据为基础的医学中，最重要的工作就是这样不声不响不为人知地进行了。而监管者并非一贯正确，这一点我们已经看出来了。

罗格列酮（一种用于治疗2型糖尿病的药物——译注）最早是在1999年推向市场的。就在那一年，北卡罗来纳大学的约翰·布斯（John Buse）博士在数次学术会议上都探讨了罗格列酮会增加心脏病风险这一问题。药品的制造商，葛兰素，直接与布斯接触，想封住他的口。然后，他们又在布斯工作的部门领导身上下了功夫。布斯承受了很大的压力，签署了不一而足的法律文件。长话短说，在他陷入文件的泥潭几个月之后，2007年，美国参议院金融委员会发表了一份报告，称布斯的遭遇不啻于“受到威胁”。

但我们更关注的是安全性和有效性的数据。2003年，世界卫生组织在乌普萨拉（瑞典东部一城市——译注）的药品监察小组与葛兰素进行联络，因为有主动报告称，罗格列酮与心脏病有关联，其报告之多已非比寻常。2005和2006年间，葛兰素就其自己的数据进行了两次内部的大型荟萃分析。这些分析表明，风险确实存在。然而，虽然葛兰素和美国食品与药品管理局（FDA）都拿到了这些结果，然而，直到2008年，两家都没有把结果公布开来。

在这段拖延期间，为数众多的患者被暴露于这种药品之下，而医生直到2007年才意识到这个严重的问题，这要归功于心脏病学家史蒂夫·尼森（Steve Nissen）教授和他的同事们所发表的里程碑式的大型荟萃分析。这项分析显示，服用罗格列酮的患者罹患心脏病的风险增加了43%。糖尿病本身就会增加患者得心脏病的几率，治疗的意义就在于如何抑制这一风险，因此，这项发现的意义非比寻常。之后的研究也证明了尼森的发现，在2010年，这种药物在世界范围内被从市场上撤回或受到了限制。

我的目的并不是说，这种药早就该禁了，因为，虽然听起来有些令人不快，医生往往是需要不太好的药以留为后手的。比如说，最有效的药物可能会对该病人产生独特的副作用，因此就不能再用了。一旦发生了这种情况，次好的药品，只要聊胜于无，就值得一试。

问题的关键是，对数据的讨论是在不为人知的门后进行的，只有监管者才得以一窥其究竟。事实上，我们要归功于2004年葛兰素被发现在儿童用帕罗西汀的副作用上隐瞒数据，从而受审，其行径被美国法院指为欺诈，破了一大笔财，还被要求把临床试验结果发表在公共网页上。要不是这样，尼森的分析也完全无从进行。

尼森拿到在罗格列酮的数据之后就进行了分析，发现了令人担忧的危险讯号，然后就把它们公布给医生。比起尼森，监管者几年前就拿到了所有的信息，可上述的事情他们一项也没做。如果从一开始这些信息就公开了，监管者应该对自己的决定更有紧张感才对。但问题的关键是，医生和患者本应有权不赞同监管者的看法，有权基于证据做出自己的判断的。这就是为什么我们对所有药品，所有实验报告，都需要更广泛的渠道来获取相关信息。

数据的遗漏毒害着每一个人的健康。如果从没有人进行过适当的实验，如果从没有人公开负面的实验数据，我们又怎么可能知道我们的治疗的真实效果呢？在医药领域，“证据”不仅仅是抽象的学术概念。当我们被低劣的数据蒙骗时，我们的决定就是错误的，我们就会给与你我一样的人造成不必要的痛楚、折磨、甚至死亡。

图片出处：http://blackhealthweb.com/