本文作者：史 军

前些日子，我去探望了一位高中同学。她刚过而立之年，事业小成，新婚燕尔，却被乳腺癌这个麻烦找上了门。虽然手术很成功，但是紧张和疑虑还是爬满了她的面庞。

毫无疑问，癌症已经成为当今人类健康头顶的一朵乌云。由于环境因素，工作压力等等因素的影响，加上人口预期寿命的延长，癌症已经成为人类疾病中的头号杀手。

与此同时，传统的治疗癌症的手段却不尽如人意，不管是放射性疗法，还是化学疗法，都存在“杀敌一千，自损八百”的弊端。虽然这些治疗手段可以有效解决很多早期癌症，延长患者的寿命。但是，在杀灭癌细胞的同时，大量的健康细胞也受到牵连。于是，癌症患者在治疗过程中，需要忍受各种药物副作用的袭扰，生活质量也会大大折扣。对于那些发现较晚的癌症，目前的治疗手段更是捉襟见肘。

还好，一项研究为我们提供了解决癌症问题的新思路，这就是RNA干扰（RNAi）技术。那么，什么是RNAi技术？这种治疗手段与以往的有何不同呢？

设计手册和生产图纸

要搞清楚RNAi技术，我们还需要从人体的遗传物质说起。大家现在比较熟悉的就是DNA（脱氧核糖核酸）了，这是我们人体，乃至整个动物界和植物界所有生命体的设计蓝图。如果把我们的身体比作一个工厂的话，那么DNA就像是产品的设计手册，上面记载了所有蛋白质的设计和制造信息，我们把每一个蛋白质的信息都叫做“基因”。有了DNA这个设计手册，人体就可以生产出合适的蛋白质，保证能量代谢和物质代谢的正常进行（简单说，就是吃喝拉撒），维持生命的正常运转。

但是，人体不是个小作坊，而是有着数不清地流水线的大工厂。人体需要合成的蛋白质多达多达10万种以上，如果每次都把DNA这个设计手册搬到生产现场，不仅费时费力，而且还有磨损的可能。所以，解决的办法就是，给每条生产线单独的生产图纸。只要把这条流水线所要生产的零件描述清楚即可，而这种生产图纸正是信使RNA（mRNA）。

在生产蛋白质之前，人体细胞会根据DNA信息，制造携带同样信息的mRNA，这个过程叫做转录。与DNA的双螺旋结构不同，合成的这些mRNA，就像单独的一根鞋带。并且，与DNA的大而全不同，mRNA显得短小精悍，职有专司。

图纸出问题怎么办

在通常情况，我们的身体工厂都会依靠DNA这个设计手册，RNA这个生产图纸去制造合适的蛋白质。但是，我们的DNA并非是总能精确地指导生产，并且它们本身也会出现问题。比如在强烈紫外线的照射下，组成DNA的核苷酸会缺失，于是错误的DNA，转录成了错误的RNA，错误的RNA又变成了错误的蛋白质，最终让细胞丧失了正常的功能。

细胞丧失了原有的功能，远不止自行死亡那么简单。其中，有些细胞变成了好吃懒做的吸血鬼，增殖成了它们唯一要做的事情。它们会同正常细胞抢夺营养，抢夺氧气，甚至会把正常细胞挤出正常的位置。对！这些破坏性的变异细胞就是癌细胞。

可能有人会说，既然癌细胞的产生，是因为他们的设计图出现了问题，那么把这些设计图修好不就行了。不光是癌细胞，所有的因为基因缺陷引起的疾病，理论上都可以用这种方法治愈。

实际上，早在20世纪70年代，美国科学家Frienmann和Roblin就提出了基因治疗的概念。

最初，科学家想法是，把正常的基因植入异常的细胞中，这样就可以解决疾病的问题了。从20世纪80年代末期开始在，这项工作就一直在进行，并且确实产生一些成功的案例。比如，1990年，美国国立卫生研究所（NIH）临床中心利用转基因技术，将责合成腺苷脱氢酶（ADA）的正常基因导入了一名4岁女孩的白细胞，最终，成功治愈了的疾病。

但是，直接修改DNA这个方法并没有我们想象的那么完美。由于，例如病毒插入基因片段的位置是随机的，所以，很可能会干扰正常基因的活动。在2002年，这种担心成为事实，在法国的一项临床试验中，有4名患者由于一个基因被意外激活，患上了T细胞性白血病。另外，还有患者可能因为对“运输”外来DNA的腺病毒产生严重过敏反应，诱发死亡。

于是，基因治疗几乎陷入了僵局。

新的道路，从生产图纸下手

值得庆幸庆幸的是，我们还有备选方案。在文章开头，我们就提到，实际指导合成工作的还是mRNA，所以只要抑制了错误mRNA的活动，一样可以起到治疗的效果。特别是，对治疗癌症而言，这样的定向打击显得更为重要，也就更具有优势。这种方法正是RNA干扰技术（RNAi）。

在正常情况下，指挥蛋白质合成mRNA是一根单链。科学家发现一个有趣的现象，如果添加一根可以与目标mRNA互补结合的RNA链的话，两者结合形成RNA双链就会被细胞内的蛋白质裁剪，最终降解掉。我们可以简单想象一下，mRNA就像是一条单独的拉链，上面的编码遗传信息的碱基就像是拉链的齿。当一条mRNA独自存在的时候，并不会引起细胞中那些清洁工（主要是一些酶）的注意。但是，一旦有配对的RNA出现，它们就有可能像被拉拉索一样被拉紧起来。于是，这样拉在一起的拉锁就会被细胞清洁工识别为异常的垃圾，切成小段，送出细胞。

结果就是，适当地加入这些外源RNA就可以“关闭”基因，或者说让它们一直“沉默”下去了。虽然那些基因坏DNA仍然完整地存在于细胞之中，但是它们再也不能兴风作浪了。这就是RNAi，一项划时代的技术。

再后来，科学家发现，如果直接放入与目标mRNA序列相同的，已经“拉好拉锁”的双链RNA，可以更高效地降解目标mRNA。更有意思的是，这些输入的双链RNA在被裁切之后，又会重新进行合成完整的双链RNA，之后再去摧毁更多的mRNA。这样一来，坏基因就被很好地控制了。

本次公布的药物ALN-VSP中就含有人工合成的双链RNA，它与肝脏肿瘤用于编码两种蛋白质的信使RNA相匹配，那两种蛋白质分别是促进肿瘤血管生长的血管内皮生长因子(VEGF)和加速肿瘤细胞快速分裂的纺锤体驱动蛋白(KSP)。 这些未来的RNA和任何与之匹配的、与肿瘤生长相关的mRNA，阻止蛋白质的继续产生，从而使肿瘤停止生长。

沉默的机会和风险

RNAi技术的出现和发展，为我们对抗癌症提供了有力的武器。就目前来看，RNAi技术至少有几个好处，首先，这种治疗有很强的针对性，在杀灭癌细胞的同时，很少会误伤正常细胞；其次，经过改造的外源RNA可以携带指示剂或者药物，一方面可以在早期诊断中发挥作用，另一方面，可以更加猛烈快速地消灭癌细胞。

目前，相关药物的研究已经进行的如火如荼，有些已经进入了二期临床试验。比如，Santaris生物制药公司研制的，针对慢性粒细胞白血病的SPC2996，杜克大学研究的，针对转移黑色素瘤的NCT00672542等等，这些药物均被寄予厚望。

不过，RNAi技术并非尽善尽美的，它不可避免地存在自己的局限性。比如，外来的RNA对机体来说仍然是异物，因此会引起免疫反应。如果免疫反应严重的话，同样会影响患者的正常生活。同时，引入的外来RNA也会有“眼花”的时候，它们可能找错了配对对象，从而使正常的RNA被降解，影响了细胞的正常生理功能。

不管怎么样，RNAi药物的出现，以及临床试验的突破，对于急需对抗癌症的我们来说都是好消息。只是，我们对生命机理的了解仍然太少。如何避免风险，取得更好的疗效，还有很多工作等待我们去做。

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题图出处：http://www.scientificamerican.com/