本文作者：riset

5月14日，美国著名影星安吉丽娜·茱莉在纽约时报上发表了题为“我的治疗选择（My medical choice）”的公开信，首次披露了她因家族遗传的缘故，具备乳腺癌高发风险，为预防起见进行了双侧乳腺切除术。这一消息的曝光顿时轰动了整个世界。更为重要的是，在名人效应的催化之下，素日里隐藏于幕后的乳腺癌易感基因也终于走上了前台。

问题出在基因

沿循史书的记载，肿瘤其实已经陪伴了人类数千年之久。在我国，很多中医典籍对肿瘤的症状都有过描述，而古希腊医生西普克伦特曾认为，肿瘤是体液失衡的结果，属于“黑胆汁忧郁症的附属物”。

时至在19世纪，有医生发现，一些家族如同被施加了诅咒一般，家族女性成员罹患乳腺癌的比例畸高。不过没有理论的基石，这一现象依旧停留在较为肤浅的表层，背后的原因仍隐藏在黑雾之中。直到孟德尔为遗传学奠基、摩尔根创立染色体理论以及沃特森与克里克联手揭开DNA双螺旋结构之谜后，基因与肿瘤的关联方才慢慢暴露出蛛丝马迹。截止目前，人们对肿瘤起因较为一致的看法是相关基因结构与功能的异常所致。

在茱莉的这一病例中，导致其选择切除乳腺以降低患癌风险的元凶基因名为BRCA（即Breast Cancer的简称）。顾名思义，这一基因与乳腺癌有着千丝万缕的联系。上世纪80年代，流行病学家克莱尔·金通过分析家族聚集性乳腺癌病例，认为17号染色体的某个基因或是罪魁祸首。1994年，美国MYRIAD公司在此基础上顺利地找到了BRCA1，同年该公司又利用冰岛的两个乳腺癌高发家族提供的样本，在13号染色体上找到了BRCA2基因。

事实上，BRCA基因如果没有发生有害突变，其真正角色是通过修复损伤的DNA发挥抑制肿瘤的作用。我们知道，人体细胞的周遭环境有很多物理或化学因素会诱发DNA损伤。通常情况下，如果损伤程度较轻，机体会启动修复机制，如果损伤较重，难以修复，则启动自毁机制。BRCA在其中扮演了质检和修理合二为一的角色。可以想见，这么重要的基因一旦发生失活突变或者先天就携带突变版本的基因，那么DNA受损的细胞就很有可能滑向变成癌细胞的深渊。

基因像一盏水晶球

基因结构与功能的变化对疾病的预后有着深远的影响，就像一盏巫师手中的水晶球一样，能够告诉人们很多信息。茱莉在公开信中提到，她的母亲因为携带突变的BRCA1基因而患上了卵巢癌，在与病魔斗争了10年后，不幸离世。由于遗传，茱莉也携带了这种基因。这使得她一生中患上乳腺癌的风险是87%，卵巢癌的风险是50%。

事实上，茱莉的选择是基于大量循证医学数据支持的。美国宾夕法尼亚大学医学院生物统计与流行病学系的研究者曾开展过一项多个医学中心参与的前瞻性研究，纳入了2000多名携带有BRCA1或BRCA2突变基因的女性，用以评估乳腺及卵巢切除术对乳腺癌和卵巢癌患者生存情况的影响。结果发现，在随访期间，施行乳腺切除术的受试者没有一例罹患乳腺癌，而未施行手术组则有7%的人发病。与此同时，在针对卵巢癌的分析中，科学家也得到了类似的显著性差异结果。

根据美国国家癌症综合网络组织（NCCN）指南所述，对于携带BRCA突变基因的患者如果希望通过乳腺切除术来降低患癌风险，需要医生根据具体情况进行逐例的详细评估，对于卵巢癌则推荐施行输卵管卵巢切除术来降低风险。近日，茱莉在接受媒体采访时也表示，将在40岁已过生育年龄后继续进行卵巢切除以彻底杜绝后患。

患者从水晶球中看到救命的希望，嗅觉灵敏的商人则从中发现了商机，上文提到的MYRIAD公司就是一例，该公司第一个发现了BRCA基因，首先申请了关于乳腺癌遗传基因和这些基因的诊断方法的专利，并陆续在美国获得了BRCA1基因的专利，享有了对两种基因（BRCA1和BRCA2)突变进行检测的独占权。在人全基因组测序的成本已经降到1000美元的背景下，高昂的专利费使得在美国检测一例BRCA基因的突变状况就需要花费3000美元。根据不久前《自然综述·临床肿瘤学》杂志的一项报道，在美国，用于乳腺癌和卵巢癌治疗的费用每年大约有80多亿美元，而用于预防性筛查和针对BRCA1/2 突变的治疗花费就占据了其中的十分之一。

早诊早治才是王道

BRCA突变基因导致携带者在较年轻时便有可能患上乳腺癌或卵巢癌，这对携带者心理状况和生活质量有着严重的负面影响，而通过基因筛查的确能帮助突变携带者锁定病因，降低风险，远离疾患，不过就目前现实情况而言，利用这一手段来评估大范围人群的乳腺癌风险并不是一个性价比较高的方法。

BRCA突变会将乳腺癌的风险由12%推升至60%，使卵巢癌风险由1.4%提高至15~40%，但总体上看，BRCA突变基因的总体携带率相对较低，且黄种人较欧美白人女性更低。加之每年罹患乳腺癌的女性中，有家族遗传史的不到5%，因此从公共卫生的视角出发，在摇篮阶段就发现乳腺癌的鬼祟身影，实现早期发现早期诊断早期治疗才是降低发病风险，提高患者生存率的可行之道。

目前针对普通大众公认有效的早期筛查措施包括全乳超声与乳腺钼靶照射相结合的方法。按照当下的推荐做法，40~50岁的女性需要每隔一年或一年半到正规医疗机构进行一次乳腺查体和B超检查。由于钼靶检查需要借助X射线，因此这类检查的频率需要听取专业医生建议。另外，年龄超过50岁的女性，应提高检查频率至每年一次。年龄在20~30岁的女性，检查周期可延长至2~3年一次。通过这种密切的监测措施，基本可以发现早期乳腺癌。

对于乳腺癌高危人群——有遗传性家族史或携带BRCA突变基因——是否应当采取预防性的手术，目前医学界依然存在争议。在我国的医疗环境下，存在举证责任倒置和过度医疗两副“紧箍咒”，很多医生并不建议向没有癌变的组织处动刀，而是倾向于代之以更加密切的监测措施来进行弥补。

打开未知之门的钥匙

在全球范围内，乳腺癌的发病率和死亡率持续高企，这与避孕药物的广泛使用、初潮提前、生育推迟、哺乳率下降等都有着密切的关系。深究其中的原因，可归结为一条：基因出了问题。

2000年，美国麻省理工学院著名肿瘤学专家Douglas Hanahan与Robert A. Weinberg联袂在《细胞》杂志上发表了题为《癌症的特征（The Hallmark of Cancer）》一文。他们认为，生长信号的自给自足、对生长抑制信号装聋作哑、逃避细胞凋亡、无限的复制潜力、持续的血管生成、狡兔三窟一般的侵袭与转移这六种特征赋予了肿瘤在人体内纵横捭阖的能力。2011年二人在同一杂志上发表的补遗篇中，又将细胞能量代谢的异常、基因组的不稳定性、规避免疫监视以及促肿瘤炎症列为肿瘤扩张的新杀器。

从肿瘤的十大特征中可以看出，相对于“黑胆汁忧郁症的附属物”，我们对肿瘤的认识已经有了跨越式的的进步。尽管肿瘤发展到一定阶段依然是不治之症，但更加地知己知彼，尤其是在基因层面更加深刻地了解肿瘤发生发展的规律，意味着胜利的曙光就在不远的将来。

目前根据乳腺癌分子特征的不同，可以分为三个基本亚型：雌激素受体阳性（ER+）、人类表皮生长因子受体2阳性（HER2+）和三阴性乳腺癌（TNBC，是指ER，HER2和孕激素受体均为阴性）。

ER+型是最为常见的乳腺癌类型。当雌激素与癌细胞上的受体相结合时，就意味着打响了ER+型乳腺癌细胞生长分裂的发令枪。如果能开发出阻断二者结合的药物，让子弹变为哑弹，或降低雌激素浓度，使得一个巴掌拍不响，便可以实现抑制肿瘤生长的目的。目前针对ER+型乳腺癌的内分泌疗法正是基于这两个方向开展治疗的。

HER2+型的乳腺癌过去相当凶险，由于病情进展迅速，患者的预后往往非常差。不过自从科学家了解到这种类型的乳腺癌命门在于HER2基因表达水平过高，导致生长信号超强，助推癌细胞快速生长分裂之后，相应的对症药物也很快研发出来。研究者针对HER2专门设计了一种单克隆抗体，能够特异地与HER2相结合，占据了表皮生长因子原来的“座位”。这样一来生长信号会迅速降低，癌细胞的生长速度随即也会慢下来。

在前两种类型乳腺癌的诊疗取得较大进展的同时，TNBC型却依然踯躅不前，主要原因是这种亚型将自己的魔爪隐藏地更深，研究者至今仍未发现驱动其生长的发动机在哪里，颇有几分老虎吃天，无从下口的感觉。因此目前依然缺乏有效的药物，一般只有利用“杀敌一千，自损八百”的化疗手段来对付它。

不过最近在《自然》发表的一项研究为攻克TNBC型乳腺癌带了希望。这项研究是癌症基因组图谱计划的一部分，目的是为了深入了解癌细胞的突变位置。研究者在对825名乳腺癌患者癌细胞的基因序列进行了分析之后发现，这种亚型与其他乳腺癌迥然不同，反而与卵巢癌更加类似。如果确信这一结果属实，那么就可以利用针对卵巢癌的特效药物来对付TNBC。

该发现除了能造福乳腺癌患者之外，还能给我们带来别样的思考。以往在为肿瘤命名时，一般是根据其原发灶的部位。比如原发于乳腺的就称之为乳腺癌。原发于肺部的就命名为肺癌。有科学家提出，将来我们或许会根据某一种癌症的基因特征来对其命名和分类，而针对某一突变基因的药物，可能对所有存在这种突变的肿瘤都会有效。

1909年，丹麦遗传学家W. 约翰逊在《精密遗传学原理》一书中第一次提出了“基因”的概念，时至今日，这一概念的内涵与外延都发生了天翻地覆的变化。就像BRCA所展示的那样，它既带来问题，又昭示答案，当然还有惊喜与希望。

【D.G. Lillie在1909年为约翰逊画的蜡笔画 图片出处：维基百科】

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