本文作者：花栗鼠习作

作者：枫羽扬

如今“个性化定制”成为了时代的新宠。从服饰家居到电子产品，彰显个性已经作为一种时尚的标志引领着人们生活的方方面面。于是，服务于大众健康的药品也不甘落后，这就引发了个体化用药的研究。但这可不是在赶时髦，而是为了更好地治病救人。

1998年美国基因泰克公司推出了治疗乳腺癌的新药“赫赛汀”（Herceptin），标志着个性化用药时代的来临。这种药物专门针对具有某种遗传特征的患者设计。如果几个乳腺癌患者不加选择都用了赫赛汀，很可能有人病情立刻好转，其他人却收效甚微甚至产生毒副反应。为了提高药物疗效并降低毒副作用，首先就要关注这些无处不在的个体差异。

人和人之间的差异怎么就这么大呢？这个问题就比较复杂了，生理、病理、遗传和环境等因素都有影响，并且这些因素之间还会互相联系，盘根错节，共同决定了药物反应个体差异的复杂性。不过不要紧，我们逐个来分解。生理因素包括了患者的身高、体重、性别、年龄；病理因素是指有无合并症，患者的器官功能、病程等；而环境因素则包括了食物种类、是否吸烟以及是否正在服用其它药物[1]。这三种因素对于医务人员来说都是一目了然或一问便知，然而患者的遗传特征就需要通过更加前沿的技术才能获得。其中，人类基因组计划就是揭示人类遗传信息的一枚重磅炸弹。

说到这项具有划时代意义的工程，你一定不会觉得陌生。人类基因组一共有大约30亿对碱基，编码了20000-25000个不同的基因。研究人员通过测序，将这些基因的序列绘制成一张庞大的图谱。这张图谱就像一份说明书，显示着一个人与生俱来的特质。被测序的基因来自不同的捐赠人，而每个人都拥有独一无二的基因序列。这些基因序列的不同就是造成药物反应个体差异的重要原因之一。基因组序列差异有好几种，其中最常见和最普遍的一种叫做单核苷酸多态性（SingleNucleotide Polymorphism, SNP），也就是1个碱基之间的差异。人与人的基因序列约有0.1%的不同，这样计算下来30亿对碱基中大约有300万个SNP [2]。搞清楚各种SNP和药物反应之间的关系之后，人们就可以检测患者的SNP并以此为据选取药物的种类和剂量。

听起来好像有点深奥，实际上通过检测相关基因来指导个体化用药的方式已经进入了临床研究阶段。例如开篇提到的药物赫赛汀（Herceptin）只对约20%患有乳腺癌的女性有效，这些患者的共同之处在于她们肿瘤细胞内HER2基因的表达水平非常高，这部分人就非常适合选用这种药；反之如果没有HER2的高表达，用了赫赛汀不仅会浪费大量金钱，而且耽误了治疗。另外一个类似的例子是易瑞莎（Iressa）和特罗凯（Tarceva），这是两种用于治疗非小细胞肺癌的新药。它们对表皮生长因子受体（EGFR）基因的酪氨酸激酶（TK）区域存在突变的患者来说是疗效最好的药物，然而这些病人在所有非小细胞肺癌患者中只占10％-20％。通过检测EGFR基因的突变找出这部分患者之后，就可以有针对性地开药了。此外，抗癫痫药卡马西平（Carbamazepine）可能导致皮肤和粘膜坏死等严重的不良反应，这与HLA-B*1502基因的突变有着密切的联系。这个基因变异在欧美人中很少，而在亚洲人尤其是中国的汉族人发生率比较高。医生开药之前可以先检测一下这个基因，如果没有突变就可以安全用药了。

除了选择合适的药物以外，为每个患者选取适当的用药剂量也是一门学问。传统的方法是通过体重、体表面积、患者年龄等参数计算和调整用药剂量，但由于影响因素众多，根据经验计算出来的用量并不总是可靠。这样就必须在用药以后再根据病人的生理指标酌情增减。如果是降血压、降血糖的药物，就比较容易观察药效并随时调整剂量；可要是遇上了效果不那么立竿见影的药，那该如何判断用的药量是多了还是少了呢？幸好对于大部分药物来讲，指示药效强度有一个很好的风向标，那就是药物在血液中的浓度，称为血药浓度。通过监测血药浓度来制定合理的用药方案，临床上叫做“治疗药物监测”（TDM）。考虑到成本问题，TDM只需要用于一些特殊情况，比如药物的有效血药浓度范围窄、容易达到中毒浓度，或者不符合一般分布代谢规律等等[1]。例如，华法林（Warfarin）是一种临床应用非常广泛的抗凝药，用来预防和治疗血栓栓塞性疾病。但它不尽人意之处在于最佳的血药浓度范围窄并且个体差异大。换句话说，就是服用少了达不到抗凝效果，多了又容易引起出血等并发症，而且同样的剂量给不同人服用以后药效各不相同难以掌握。这时临床药师就要使用精密仪器测定华法林的血药浓度，并参考病人血样的凝固时间来调整给药方案。现在越来越多的药物的有效血药浓度范围和中毒浓度被相继确定，这大大便利了TDM在临床上的应用。

个体化的基因检测不仅能指导用药，还能帮助诊断甚至预测疾病的发生。在B细胞淋巴瘤的诊断中，研究人员用基因芯片在患者体内检测到了一些异常表达的基因，并据此把这种疾病分成了两个亚型。在准确诊断的基础上，医生就可以为他们制定不同的治疗方案。此外，一些疾病的发生和某个特定基因的变异密切相关。通过基因检测，就可以在病情还没有出现的时候预见到一个人的患病倾向，这样就可以做到早期预防，并在第一时间发现病情的苗头加以遏止。

医疗不仅仅是医生和患者的事。在医院之外，个体化用药的冲击波也在影响着制药企业和卫生部门的决策。对药企来说这应该是个振奋人心的好消息。一些药物由于存在特异性副作用被停止销售，而有了个体化用药作为补充，不良反应几率将会大大降低，这些药就有希望重新回到市场上造福适合它的病人们。此外，一些药物原本看上去对大多数患者疗效欠佳，但个体化用药的策略会帮助它找到适合的那一小部分人，从而药到病除，得以上市。这些策略都有助于减轻药企的法律和经济负担。和其它新生的生物医药技术一样，个性化用药也存在着伦理、道德和法律的问题[3], 例如如何保证个人遗传信息的私密性、避免医疗歧视，如何培训医护人员等等。所有这些都离不开规范的管理。制定相应的政策法规，实现行业的规范化可能是一个漫长复杂的过程。为了开出一张举世无双、惟君独享的药方，让我们期待着各方人员的共同努力。

参考文献

[1] 黄民.个体化用药进展及临床应用.今日药学,2009, 19(2): 8-9

[2] 周国华.单核苷酸多态性(SNP)与个体化用药.中国药学杂志,2004, 39(2): 152-153.

[3] 专题译述：个性化用药——引领疾病治疗的新趋势.http://www.lifeomics.com/mag/v8/pdf/1_10lifeomics_v8.0_0810.pdf

关于本文

题图出处：www.personalizedmedicinecoalition.org